Vu la procédure suivante :
Procédure contentieuse antérieure :
Mme F... D... épouse H... A... et M. G... H... A..., agissant en leur nom propre et en leur qualité de tuteurs de leur fils, M. C... H... A..., et de représentants légaux de leur fille mineure B... H... A..., ont demandé au tribunal administratif de Montreuil de condamner l'Etat à leur verser, en réparation de leurs préjudices résultant des fautes commises par l'Etat dans l'exercice de son pouvoir de police sanitaire relative au médicament Dépakine, les sommes de 3 227 363,30 euros pour C... E..., 65 000 euros chacun pour Mme et M. E... et 50 000 euros pour B... E..., et de réserver les droits indemnitaires pour les postes de préjudices ne pouvant pas faire l'objet d'une évaluation à ce stade de la procédure.
Par un jugement n° 2002324 du 28 juin 2022, le tribunal administratif de Montreuil a rejeté leur demande.
Procédure devant la cour :
Par une requête et des mémoires, enregistrés les 26 août 2022, 16 janvier 2023 et 29 novembre 2024, Mme et M. E..., agissant en leur nom propre et en leur qualité de tuteurs de C... E... et de représentants légaux de leur fille mineure B... H... A..., représentés par la SELAS Dante, demandent à la cour, dans le dernier état de leurs écritures :
1°) d'annuler ce jugement ;
2°) à titre principal, de condamner l'Etat à verser les sommes de 3 312 850,34 euros pour C... E..., 65 000 euros pour Mme H... A..., 65 000 euros pour M. H... A... et 50 000 euros pour B... E..., et de réserver les droits indemnitaires pour les postes de préjudices ne pouvant pas faire l'objet d'une évaluation à ce stade de la procédure ;
3°) à titre subsidiaire, si les préjudices devaient être reconnus comme étant en partie imputables à des facteurs génétiques, de condamner l'Etat à les indemniser à hauteur de 66 % de ces sommes ;
4°) de mettre à la charge de l'Etat le versement à chacun d'eux de la somme de 10 000 euros au titre de l'article L. 761-1 du code de justice administrative.
Ils soutiennent que :
- l'Etat a commis une faute dans d'exercice de son pouvoir de police sanitaire en tardant à modifier l'autorisation de mise sur le marché de la Dépakine, s'agissant tant du résumé des caractéristiques du produit, à destination des professionnels de santé, que de la notice de ce médicament, alors que les risques de malformations physiques et troubles neurodéveloppementaux en cas d'exposition in utero au valproate de sodium étaient connus depuis 1984 et, en tout état de cause avant 2000 ;
- dès lors que la faute de l'Etat porte en elle l'intégralité du dommage, et eu égard à l'étroite imbrication des agissements fautifs qui sont à l'origine du dommage, l'Etat doit être condamné à indemniser l'intégralité de leurs préjudices, à charge pour lui d'engager des actions récursoires éventuelles contre la société Sanofi-Aventis France et les médecins de Mme H... A... ;
- ils n'ont toujours pas reçu d'offre d'indemnisation suite à leur demande d'indemnisation amiable par l'ONIAM du 30 janvier 2022, pour laquelle le collège d'experts a rendu son avis définitif le 8 avril 2024 ;
- les pathologies dont souffre C... E..., né le 17 janvier 2001, sont imputables à son exposition in utero au valproate de sodium, à hauteur de 100 % ou, a minima, si la cour décide, comme l'ont fait les experts de collège de l'ONIAM, de retenir le lien entre les troubles neurodéveloppementaux et le syndrome de Cowden dont C... E... est atteint, de 66 % ;
- leurs préjudices peuvent être évaluées de la façon suivante :
Pour C... E... :
* 3 757 euros au titre des dépenses de santé actuelles ;
* 757 389,90 euros au titre de la tierce personne temporaire ;
* 147 915 euros au titre du déficit fonctionnel temporaire ;
* 25 000 euros au titre des souffrances endurées ;
* 6 000 euros au titre du préjudice esthétique temporaire ;
* 1 274 318 euros au titre de la tierce personne permanente ;
* 20 000 euros au titre du préjudice de formation ;
* 119 257,95 euros au titre de l'incidence professionnelle ;
* 714 289 euros au titre des pertes de gains professionnels futurs ;
* 186 000 euros au titre du déficit fonctionnel permanent ;
* 2 000 euros au titre du préjudice esthétique permanent ;
* 12 000 euros au titre du préjudice sexuel ;
* 25 000 euros au titre du préjudice d'établissement ;
Pour Mme H... A... :
* 40 000 euros au titre du préjudice d'affection ;
* 25 000 euros au titre du préjudice patrimonial exceptionnel ;
Pour M. H... A... :
* 40 000 euros au titre du préjudice d'affection ;
* 25 000 euros au titre du préjudice patrimonial exceptionnel ;
Pour B... E... :
* 25 000 euros au titre du préjudice d'affection ;
* 25 000 euros au titre du préjudice patrimonial exceptionnel.
Par des mémoires en défense, enregistrés le 12 janvier 2023 et le 20 juin 2025, la ministre du travail, de la santé, des solidarités et des familles conclut, dans le dernier état de ses écritures, à titre principal, au rejet de la requête et, à titre subsidiaire, à ce que les demandes indemnitaires des requérants soient ramenées à de plus justes proportions.
Elle soutient que :
- l'Etat n'a commis aucune faute au titre de son obligation de contrôle en ce qui concerne les risques de troubles neurodéveloppementaux liés à la prise du médicament Dépakine à la date de la grossesse de Mme H... A... ;
- s'agissant des malformations physiques, le défaut d'information allégué ne peut être regardé comme ayant été à l'origine des préjudices subis dès lors que, d'une part, Mme H... A... a été informée avant sa grossesse de la nature des risques encourus par le fœtus en cas d'exposition au valproate de sodium et que, d'autre part, le collège d'experts de l'ONIAM a considéré que la cause certaine de ces malformations a pour origine unique la mutation génétique dont il est porteur ;
- le collège des experts de l'ONIAM a considéré que la responsabilité de Sanofi était également engagée à hauteur de 70 % ;
- en tout état de cause, les sommes demandées par les requérants doivent être ramenées à de plus justes proportions.
La requête a été communiqué à la caisse primaire d'assurance maladie de la Seine-et-Marne, qui n'a pas présenté d'observations.
Par un mémoire, enregistré le 4 novembre 2024, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), représentée par Me Schmelck, a présenté des observations dans lesquelles elle demande à la cour :
1°) à titre principal, de solliciter des consorts H... A... la production de l'ensemble des recours indemnitaires qu'ils ont pu exercer pour obtenir la réparation des préjudices qu'ils invoquent, notamment devant la juridiction civile ou dans le cadre du dispositif d'indemnisation amiable par l'ONIAM ; le cas échéant, de surseoir à statuer dans l'attente de ces recours ou contentieux ;
2°) à titre subsidiaire, de constater que l'ensemble des risques connus liés à l'exposition in utero de la Dépakine étaient mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ce médicament à l'époque de la grossesse de Mme H... A... et de débouter les consorts H... A... de leurs demandes, en retenant l'absence de faute de l'ANSM à l'origine des dommages dont ils demandent la réparation ;
3°) plus subsidiairement, de constater, d'une part, que les préjudices présentés par C... E... ont exclusivement pour origine une maladie génétique et ne sont pas imputables à son exposition in utero au valproate de sodium, d'autre part que Mme H... A... a été informée avant la conception de C... E... de l'ensemble des risques connus liés à l'exposition in utero à la Dépakine, et en conséquence, de débouter les consorts H... A... de l'ensemble de leurs demandes ;
4°) à titre encore plus subsidiaire, de retenir comme exonératoires les fautes commises par le laboratoire Sanofi et les médecins et de débouter, en conséquence, les consorts H... A... de l'ensemble de leurs demandes ;
Elle soutient que :
- à titre principal, il appartient à la cour de prendre toute mesure nécessaire pour éviter une double indemnisation des préjudices allégués par les consorts H... A... ;
- à titre subsidiaire, l'Etat n'a commis aucune faute ;
- à titre encore plus subsidiaire, d'une part, les troubles présentés par C... E... ont une origine génétique et ne sont pas imputables à son exposition in utero au valproate de sodium, d'autre part, Mme H... A... a été informée par son médecin ;
- à titre infiniment subsidiaire, les fautes commises par le laboratoire Sanofi et les médecins qui ont suivi Mme H... A... constituent des causes d'exonération de la responsabilité de l'Etat.
Le 13 novembre 2024, les parties ont été informées, par application de l'article R. 611-7 du code de justice administrative, de ce que l'arrêt de la cour était susceptible d'être fondé sur le moyen relevés d'office tiré de ce que dès lors que, d'une part, l'ANSM n'a pas, dans la présente instance dans laquelle la responsabilité de l'Etat est recherchée, la qualité de défendeur et que, d'autre part, sa qualité d'observateur ne lui confère pas la qualité de partie dès lors qu'elle n'aurait pas, à défaut d'être présente, qualité pour faire tierce-opposition, ses conclusions présentées au titre de l'article L. 761-1 du code de justice sont irrecevables.
Vu les autres pièces du dossier ;
Vu :
- la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 ;
- le code civil ;
- le code des relations entre le public et l'administration ;
- le code de la santé publique ;
- la loi n° 2016-1917 du 29 décembre 2016 ;
- la loi n° 2019-1479 du 28 décembre 2019 ;
- le décret n° 79-506 du 28 juin 1979 modifié ;
- le décret n° 95-278 du 13 mars 1995 ;
- le décret n° 98-79 du 11 février 1998 ;
- le décret n° 99-144 du 4 mars 1999 ;
- le décret n° 2008-435 du 6 mai 2008 ;
- le code de justice administrative ;
Les parties ont été régulièrement averties du jour de l'audience.
Ont été entendus au cours de l'audience publique :
- le rapport de Mme Vrignon-Villalba,
- les conclusions de Mme Bernard, rapporteure publique,
- et les observations de Me Privel, pour les consorts H... A..., et de Me Schmelck, pour l'ANSM.
1. Mme F... H... A... est traitée par Dépakine Chrono 500 mg depuis 1999, suite à un angiome cérébral opéré en 1994 et à des crises d'épilepsie nocturnes apparues en 1998. Son enfant C..., né le 17 janvier 2001, présente des malformations physiques et des troubles neurodéveloppementaux que les requérants attribuent à son exposition in utero au valproate de sodium contenu dans la Dépakine. Par courrier du 5 novembre 2019, reçu le 7 novembre suivant, les consorts H... A..., estimant que l'Etat avait commis une faute dans l'exercice de ses pouvoirs de police sanitaire en ne s'assurant pas que les professionnels de santé et les patients soient correctement informés des risques pour les enfants qui ont été exposés in utero au valproate de sodium, ont saisi la ministre des solidarités et de la santé d'une demande indemnitaire préalable. En l'absence de réponse, ils ont saisi le juge des référés du tribunal administratif de Montreuil qui, par une ordonnance du 15 février 2021, a ordonné une expertise aux fins, notamment, d'évaluer les préjudices subis par les consorts H... A... et de fournir au tribunal, de manière générale, tous éléments susceptibles de lui permettre de statuer sur un éventuel recours en responsabilité. Par un jugement du 28 juin 2022, le tribunal administratif de Montreuil a rejeté leur demande tendant à la condamnation de l'Etat à les indemniser des préjudices subis. Les consorts H... A... relèvent appel de ce jugement.
Sur la demande de sursis à statuer :
2. Il ne résulte d'aucune disposition légale ou réglementaire que le juge administratif serait tenu de surseoir à statuer dans l'attente de l'issue de la procédure d'indemnisation amiable prévue par les dispositions des articles L. 1142-24-9 et L. 1142-24-10 du code de la santé publique ou, le cas échéant, de procédures en cours devant le juge civil. Par suite, les conclusions de l'ANSM tendant au sursis à statuer doivent, en tout état de cause, être rejetées.
Sur le principe de la responsabilité :
En ce qui concerne le régime applicable :
3. En premier lieu, l'article L. 5121-8 du code de la santé publique, dans sa rédaction applicable au présent litige, prévoyait que toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement dont la mise sur le marché n'a pas été autorisée par la Communauté européenne doit faire l'objet, avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit, en gros ou au détail, d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, renouvelable par période quinquennale et que l'Agence pouvait modifier, suspendre ou retirer cette autorisation. Selon les dispositions de l'article R. 5128 du même code, dans sa rédaction issue du décret du 4 mars 1999 portant transfert de compétences au profit de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et modifiant le livre V de code de la santé publique, en vigueur lors de la grossesse de Mme H... A..., la demande d'autorisation de mise sur le marché devait comporter un résumé des caractéristiques techniques du produit. En vertu de l'article R. 5128-2 du même code, dans sa rédaction issue du décret du 11 février 1998 et applicable en l'espèce, ce document devait mentionner en particulier les effets indésirables, les contre-indications et les précautions particulières d'emploi, notamment en cas de grossesse. Selon les dispositions du d) de l'article R. 5129 du code de la santé publique, dans leur rédaction issue du décret du 11 février 1998 et applicable en l'espèce, la demande d'autorisation comprenait également, le cas échéant, le projet de notice. Selon les dispositions de l'article R. 5143-5, dans leur rédaction en vigueur lors de la grossesse de Mme H... A... : " La notice doit être établie en conformité avec le résumé des caractéristiques du produit. Elle doit comporter, dans l'ordre, les indications suivantes : (...) / 3. L'énumération des informations nécessaires avant la prise du médicament relatives aux contre-indications, aux précautions d'emploi, aux interactions médicamenteuses et autres interactions susceptibles d'affecter l'action du médicament et aux mises en garde spéciales. / Cette énumération doit : / a) Tenir compte de la situation particulière des catégories suivantes d'utilisateurs : enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant certaines pathologies spécifiques ; (...) / 5. Une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage normal du médicament ou du produit et, le cas échéant, la conduite à tenir, ainsi qu'une invitation expresse pour le patient à communiquer à son médecin ou à son pharmacien tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans la notice. (...) ". Aux termes de l'article R. 5143-27 du même code, en vigueur du 5 mars 1999 au 8 août 2004 : " Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit se conformer à de bonnes pratiques d'étiquetage et de notice établies par le ministre chargé de la santé sur proposition de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. ".
4. En vertu du quatrième alinéa de l'article L. 5311-1 du code de la santé publique, dans sa rédaction applicable au présent litige, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, devenue l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, est notamment chargée de procéder à l'évaluation des bénéfices et des risques liés à l'utilisation des médicaments à tout moment opportun et notamment lorsqu'un élément nouveau est susceptible de remettre en cause l'évaluation initiale. Elle assure la mise en œuvre des systèmes de vigilance et prépare la pharmacopée. L'article L. 5311-2 du même code prévoit que " en vue de l'accomplissement de ses missions, l'agence : / 1° Procède ou fait procéder à toute expertise et à tout contrôle technique relatifs aux produits et objets mentionnés à l'article L. 5311-1 (...) / 2° Recueille les données scientifiques et techniques nécessaires à l'exercice de ses missions ; elle est destinataire des rapports de contrôle et de réflexion et des expertises réalisés dans son domaine de compétence par les services de l'Etat ou par les établissements publics qui lui sont rattachés ; elle recueille et évalue les informations sur les effets inattendus, indésirables ou néfastes des produits mentionnés à l'article L. 5311-1 (...) et prend, en la matière, dans son champ de compétence, toute mesure utile pour préserver la santé publique ; (...) "
5. Aux termes de l'article R. 5144-6 du code de la santé publique, dans sa rédaction issue du décret du 4 mars 1999 précité ; " l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance. Elle définit les orientations de la pharmacovigilance, anime et coordonne les actions des différents intervenants et veille au respect des procédures de surveillance organisées par le présent chapitre. / Elle reçoit les déclarations et les rapports qui sont adressés à son directeur général (...) par les entreprises et organismes exploitant des médicaments (...), ainsi que les informations qui lui sont transmises (...) par les centres régionaux de pharmacovigilance. / Le directeur général de l'agence peut demander aux centres régionaux de pharmacovigilance de mener à bien toutes enquêtes et tous travaux de pharmacovigilance. (...) / Les entreprises et organismes exploitant des médicaments (...) doivent, sur demande motivée du directeur général de l'agence, fournir toute information mentionnée au second alinéa de l'article R. 5144-2 ou effectuer toutes enquêtes et tous travaux concernant les risques d'effets indésirables que ces médicaments ou produits sont susceptibles de présenter. Les informations, enquêtes ou travaux ainsi demandés doivent être nécessaires à l'exercice de la pharmacovigilance. ". Aux termes de l'article R. 5144-7 du même code, dans sa rédaction alors applicable : " Après exploitation des informations recueillies, le directeur général de l'Agence (...) prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité d'emploi des médicaments (...) et pour faire cesser les incidents et accidents qui se sont révélés liés à leur emploi, ou saisit les autorités compétentes. ".
6. Par ailleurs, l'article R. 5144-20 du code de la santé publique, dans sa rédaction issue du décret du 4 mars 1999 précité, prévoit que " L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou produit mentionné à l'article R. 5144-1 doit déclarer immédiatement au directeur général de l'Agence (...) tout effet indésirable grave susceptible d'être dû à ce médicament ou produit qui lui a été signalé, (...). / L'entreprise ou l'organisme mentionné ci-dessus transmet au directeur général de l'Agence (...) un rapport présentant la synthèse des informations relatives à l'ensemble des effets indésirables qu'il a déclarés ou qui lui ont été signalés et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi des médicaments ou produits qu'il exploite : / - immédiatement sur demande ; / - semestriellement durant les deux ans suivant l'autorisation de mise sur le marché du médicament ou produit, ou sa modification lorsqu'elle est consécutive à un changement de composants, à de nouvelles indications thérapeutiques ou à de nouveaux modes d'administration ; / - annuellement les trois années suivantes, puis tous les cinq ans. ".
7. Eu égard tant à la nature des pouvoirs conférés par les dispositions précitées aux autorités chargées de la police sanitaire relative aux médicaments qu'aux buts en vue desquels ces pouvoirs leur ont été attribués, la responsabilité de l'Etat peut être engagée par toute faute commise dans l'exercice de ces attributions, pour autant qu'il en soit résulté un préjudice direct et certain.
8. En second lieu, une présomption d'imputabilité a été instituée par l'article L. 1142-24-12 du code de la santé publique issu de l'article 266 de la loi de finances pour 2020 du 28 décembre 2019, aux termes duquel : " S'il constate un ou plusieurs dommages mentionnés à l'article L. 1142-24-10 qu'il impute à la prescription, avant le 31 décembre 2015, de valproate de sodium ou de l'un de ses dérivés pendant une grossesse, le collège d'experts émet un avis sur les circonstances, les causes, la nature et l'étendue de ces dommages ainsi que sur la responsabilité de l'une ou de plusieurs des personnes mentionnées au premier alinéa de l'article L. 1142-5 ou de l'Etat, au titre de ses pouvoirs de sécurité sanitaire./ Les malformations congénitales sont présumées imputables à un manque d'information de la mère sur les effets indésirables du valproate de sodium ou de l'un de ses dérivés lorsqu'il a été prescrit à compter du 1er janvier 1982. Les troubles du développement comportemental et cognitif sont présumés imputables à un manque d'information de la mère sur les effets indésirables du valproate de sodium ou de l'un de ses dérivés lorsqu'il a été prescrit à compter du 1er janvier 1984. (...) ". Cette présomption ne s'impose toutefois qu'au collège d'experts se prononçant sur l'imputabilité des dommages à l'exposition au valproate de sodium ou de l'un de ses dérivés dans le cadre de la procédure amiable d'indemnisation des victimes et n'a donc pas d'incidence sur l'appréciation faite par le juge, saisi d'une action en responsabilité fondée sur d'éventuels manquements de l'Etat dans l'exercice de ses pouvoirs de police sanitaire.
En ce qui concerne l'existence d'une faute de l'Etat :
9. En premier lieu, le résumé des caractéristiques du produit (I... 200 mg résultant de l'autorisation de mise sur le marché de la Dépakine Chrono 200 mg du 28 février 2000, dont il n'est pas contesté qu'il est applicable dans les mêmes conditions à la Dépakine Chrono 500 mg, et en vigueur au cours de la grossesse de Mme H... A..., indiquait, dans sa rubrique 4.6 " grossesse et allaitement " : des risques de malformations liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques : " Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale, bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie / Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires ". Il indique également, s'agissant du " risque lié au valproate ", que " (...) le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloningocèle, spinabidida etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible. / La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 pour cent. / Quelques cas de polymalformations et de dysmorphies faciales ont été rapportés. La fréquence de ces effets ne sont pas clairement établies à l'heure actuelle. ". Il était ensuite relevé que " compte tenu de ces données : - chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception. / - si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique. / pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises. Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural ".
10. Ainsi que le relève l'inspection générale des affaires sociales (IGAS) au point 3.1.1.2 de son rapport intitulé " Enquête relative aux spécialités pharmaceutiques contenant du valproate de sodium " publié en février 2016, alors qu'à cette époque les risques tératogènes liés à une exposition in utero aux antiépileptiques de première génération et, en particulier, au valproate de sodium, étaient connus et documentés, la formulation du RCP mentionnée au point 9, bien qu'améliorée par rapport aux versions précédentes, demeurait excessivement prudente quant à ces risques. Notamment, le RCP ne tirait pas les conséquences de la réévaluation du risque de spina bifida (de " 1 % " au départ à " 1 à 2 % ") pourtant actée, selon l'IGAS, par le Comité national de pharmacovigilance (CNPV) en 1998. Dès lors, les informations figurant dans le I... Chrono 200 mg à la date de la première grossesse de Mme H... A... ne reflétaient pas l'état des connaissances scientifiques concernant les risques tératogènes associés à la prise de valproate de sodium.
11. En revanche, il résulte de l'instruction que, compte tenu, d'une part, du faible nombre d'études menées sur le sujet avant le début des années 2000, des difficultés liées aux divergences méthodologiques et à l'absence de prise en considération de facteurs confondants (génétique, sociaux, environnementaux ou en lien avec l'épilepsie de la mère), qui seront d'ailleurs exposées dans les études Moore de 2000 et Abad de 2001 et 2004 - qui ont conclu à la nécessité de lancer des études prospectives pour vérifier si les signaux détectés jusqu'alors pouvaient constituer des signaux potentiels impliquant, outre une information adaptée des prescripteurs et des patients, des études complémentaires pour vérifier le caractère avéré ou non des risques -, d'autre part, de la dangerosité de l'épilepsie et du risque avéré accru de décès brutal non accidentel chez les femmes enceintes pour lesquelles les doses de médicaments sont diminuées pour minimiser le risque tératogène, ce qui justifie les alertes déconseillant tout arrêt brutal d'un traitement antiépileptique et, de troisième part, de l'absence, à cette date, de recul sur les éventuels effets indésirables des antiépileptiques de seconde génération récemment mis sur le marché, l'absence de mention, dans le RCP précité, de troubles neurodéveloppementaux n'apparaît pas fautive.
12. En deuxième lieu, la notice du 28 février 2000 se bornait à préciser, à la rubrique " Grossesse-allaitement " : " Consultez rapidement votre médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse. / Votre médecin jugera de l'utilité de poursuivre le traitement. (...) ". Ces seules mentions ne permettaient pas à Mme H... A... de prendre directement connaissance des risques potentiels ou mêmes avérés en l'état des données scientifiques disponibles à la date de sa grossesse, s'agissant des risques tératogènes.
13. Il résulte de ce qui précède qu'en ne veillant pas à ce que le I... Chrono 500 mg en vigueur durant la grossesse de Mme E... reflète l'état des connaissances scientifiques et à ce que la notice soit conforme au RCP et reflète ainsi elle aussi l'état des connaissances scientifiques et informe directement les utilisatrices des risques tératogènes en cas d'exposition du fœtus à ce médicament, l'Agence exerçant au nom de l'Etat ses missions de pharmacovigilance a manqué à ses obligations de contrôle, et, ce faisant, commis une faute de nature à engager la responsabilité de l'Etat.
En ce qui concerne l'existence de causes exonératoires de responsabilité :
14. D'une part, alors que la responsabilité de l'Etat est engagée sur le fondement de la faute, ni les médecins qui ont suivi Mme H... A..., ni la société Sanofi-Aventis France ne peuvent être regardés comme collaborant étroitement avec l'Etat dans le cadre de la mise en œuvre d'un service public, la société étant seulement soumise au contrôle d'une autorité agissant au nom de l'Etat. D'autre part, si le manquement de l'Agence a rendu possible la délivrance d'un médicament dans des conditions qui ne permettaient pas aux patientes d'en mesurer les graves effets potentiels en cas de grossesse, les fautes de l'Agence, de la société Sanofi et des médecins ne peuvent être regardées comme portant chacune en elle normalement ce dommage au moment où elles se sont produites. Ainsi, des agissements fautifs de tiers pouvaient, le cas échéant, être de nature à atténuer la responsabilité de l'Etat. Les appelants ne sont, dès lors, pas fondés à soutenir que l'Etat devrait être condamné à indemniser l'intégralité de leurs préjudices, à charge pour lui d'engager des actions récursoires contre d'éventuels tiers responsables.
S'agissant de l'existence de fautes commises par la société Sanofi-Aventis France :
15. D'une part, ainsi qu'il a été dit, le I... 200 mg, applicable à la Dépakine Chrono 500 mg, en vigueur pendant la grossesse de Mme H... A..., ne reflétait pas l'état des connaissances scientifiques à cette date s'agissant de seules malformations congénitales. Les mentions relatives à ces risques de malformation n'ont évolué que de façon marginale dans les RCP qui se sont succédés entre la fin des années 1980, où les mentions relatives aux polymalformations et dysmorphies faciales ainsi que les recommandations de monothérapie et de diminution du dosage sont apparues, et le début des années 2000, la société Sanofi-Aventis France n'ayant demandé la suppression du RCP des termes " la réalité " concernant les malformations faciales et des membres, et la mention " sur la base d'une étude isolée " concernant les anomalies de fermeture du tube neural, dont le spina bifida, ainsi que la réévaluation de la fréquence du risque d'anomalies de fermeture du tube neural (de 1 à 2 %), qu'à la fin de l'année 1997. Il y a lieu cependant de relever que l'Etat n'a pas fait droit à cette demande de modification, qui ne sera finalement réalisée qu'au début de l'année 2000, accentuant ainsi encore le retard avec lequel le RCP a été mis en cohérence avec l'état des connaissances scientifiques. Il résulte par ailleurs de l'instruction que le laboratoire Labaz, alors titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, a demandé, le 9 août 1988, une modification de la notice de la Dépakine Chrono 500 mg pour y mentionner " un risque légèrement accru de malformation fœtale " en lien avec " l'épilepsie et son traitement ", et que cette demande a été rejetée par l'AFSSAPS, en cohérence avec ses préconisations de l'époque selon lesquelles les effets secondaires en cas de grossesse et allaitement n'étaient mentionnés dans la notice qu'en cas de contre-indication et qu'à défaut, il convenait d'utiliser des formules-types préconisant la consultation d'un médecin. Une telle modification, si elle avait été acceptée, n'aurait toutefois pas été conforme aux données figurant dans le RCP et n'aurait, à plus forte raison, pas reflété l'état des connaissances scientifiques concernant les risques tératogènes associés à la prise de valproate de sodium à la fin des années 1990 et au début des années 2000.
16. D'autre part, il résulte de l'instruction que dès les années 1980, plusieurs études ont mentionné des troubles neurodéveloppementaux après exposition du fœtus au valproate de sodium, en particulier celles de Diliberti en 1984 et celle de Ardinger et Atkin en 1988. Si, ainsi qu'il a été dit au point 11, le faible nombre de ces études et des considérations d'ordre méthodologique ne permettaient pas d'en déduire avec une probabilité suffisante l'existence d'une relation entre exposition in utero au valproate de sodium et troubles neurodéveloppementaux, il justifiait toutefois, eu égard à la nature du risque éventuel et au public concerné - les femmes enceintes - pour lequel aucune étude de toxicité ne peut être réalisée avant la mise sur le marché, que le titulaire de l'autorisation, d'abord la société Labaz puis, à compter du 27 septembre 1994, la société Sanofi-Aventis France, à qui la responsabilité de s'assurer de l'innocuité du médicament qu'elle commercialise incombe au tout premier chef et dont le rôle en matière de pharmacovigilance est central, procède ou fasse procéder à des études pour confirmer ou infirmer l'existence d'un risque potentiel puis, le cas échéant, avéré. Il résulte de l'instruction, et notamment du rapport précité de l'IGAS, que cela n'a pas été le cas avant 2001, ce qui a contribué, pendant une décennie, à un retard dans l'évolution des connaissances scientifiques d'autant plus préjudiciable qu'il porte sur des troubles du développement et du comportement qui peuvent se révéler particulièrement handicapants, qui ne sont pas détectables lors de la grossesse, et dont la connaissance aurait été, plus encore que celle des risques tératogènes, à même d'amener les femmes épileptiques souhaitant avoir un enfant à arrêter leur traitement ou à rechercher une alternative thérapeutique lorsque cela était possible.
17. La carence de la société Sanofi-Aventis France constitue ainsi une faute de nature à exonérer l'Etat de sa responsabilité. Au vu des éléments qui précèdent, il y a toutefois lieu de porter la part de responsabilité du laboratoire, pour la période en cause, à 50 %.
S'agissant de l'existence de fautes commises par les médecins de Mme E... :
18. Aux termes de l'article L. 1111-2 du code de la santé publique : " Toute personne a le droit d'être informée sur son état de santé. Cette information porte sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention qui sont proposés, leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences, les risques fréquents ou graves normalement prévisibles qu'ils comportent ainsi que sur les autres solutions possibles et sur les conséquences prévisibles en cas de refus. (...) ". Aux termes de l'article R. 4127-35 de ce même code : " Le médecin doit à la personne qu'il examine, qu'il soigne ou qu'il conseille une information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations et les soins qu'il lui propose. Tout au long de la maladie, il tient compte de la personnalité du patient dans ses explications et veille à leur compréhension. / (...) ".
19. Le régime spécifique de preuve prévu par l'article L. 1111-2 du code de la santé publique, qui prévoit qu'en cas de litige, il appartient au professionnel de santé d'apporter la preuve que l'information prévue par cet article a été délivrée à l'intéressé, ne trouve pas à s'appliquer dans des litiges autres que ceux où un patient reproche à un médecin ou à un établissement un défaut d'information médicale. Il suit de là que, dans le cadre du présent litige, auquel les médecins qui ont pris en charge Mme E... ne sont pas partie, leur faute éventuelle ne saurait être retenue que si elle résulte de l'instruction, en particulier du ou des expertises judiciaires, de l'avis du collège d'experts auprès de l'ONIAM si un tel avis a été rendu ou des pièces médicales versées au dossier de l'instance.
20. En l'espèce, il ne résulte pas de l'instruction que Mme H... A... n'aurait pas été informée par les différents médecins qui l'ont suivie, notamment les neurologues et les gynécologues, des risques de malformations tels qu'ils figuraient dans le RCP en vigueur lors de sa grossesse. Par ailleurs, il ne saurait leur être reproché de ne pas avoir donné à Mme H... A... des informations qui ne figuraient pas dans ce même RCP s'agissant des risques de troubles neurodéveloppementaux. Il en résulte que dans le cadre de la présente instance, aucune faute ne peut être retenue à leur encontre.
21. Il résulte de l'ensemble de ce qui précède que la part de responsabilité de l'Etat doit être fixée à 50 %.
Sur le lien entre la faute et le dommage :
22. Au regard des critères de suspicion d'une embryofoetopathie au valproate de sodium dégagés par le Protocole national de diagnostic et de soins de mai 2017 auquel se réfère l'expertise judiciaire du 27 décembre 2018 ordonnée par le tribunal administratif de Montreuil, doivent être regardés comme imputables à l'exposition in utero au valproate de sodium, les anomalies morphologiques faciales, squelettiques et des extrémités, les malformations, les anomalies associées touchant d'autres organes comme les anomalies cutanées, les infections ORL ou le strabisme, ainsi que les troubles du neurodéveloppement, dès lors qu'ils ne sont imputables à aucune autre cause et que le traitement au valproate de sodium s'est poursuivi au cours de la grossesse.
23. En l'espèce, il résulte de l'instruction que C... E... souffre d'une macrocrânie, d'une malformation de Chiari de type 1, de troubles du neurodéveloppement avec un retard et des troubles psychomoteurs, un retard de langage et de parole et un trouble du spectre de l'autisme avec des troubles du langage et des apprentissages, d'une efficience intellectuelle faible, d'une énurésie, d'une fatigabilité et de troubles du sommeil.
24. Dans leur avis du 8 avril 2024, les experts de l'ONIAM, qui ont eu à leur disposition des documents médicaux dont l'expert désigné par le tribunal administratif de Montreuil ne disposait pas lorsqu'il a rendu son rapport le 12 octobre 2021, indiquent que les malformations et troubles neurodéveloppementaux dont souffre C... E... ont pour " cause certaine " la mutation génétique dont il est porteur, héritée du gène PTEN, à l'origine d'une maladie connue sous le nom de syndrome de Cowden. Si les experts concluent que l'exposition in utero au valproate de sodium a contribué à l'aggravation du trouble du neurodéveloppement dans une proportion de 25 %, ils ne relèvent en revanche aucun lien entre cette exposition et les malformations dont l'intéressé est également atteint. Alors que, ainsi qu'il a été dit au point 11 du présent arrêt, l'absence de mention, dans le RCP du médicament, de troubles neurodéveloppementaux n'apparaît pas fautive, la faute commise par l'Etat relative aux seuls risques tératogènes du produit apparaît donc sans lien avec les préjudices invoqués par les appelants.
25. Il résulte de ce qui précède que les requérants ne sont pas fondés à se plaindre de ce que, par le jugement attaqué, le tribunal administratif de Montreuil a rejeté leurs demandes indemnitaires.
Sur les frais liés à l'instance :
26. Les dispositions de l'article L. 761-1 du code de justice administrative font obstacle à ce que soit mis à la charge de l'Etat, qui n'est pas la partie perdante dans la présente instance, la somme que les consorts H... A... demandent au titre des frais exposés et non compris dans les dépens.
D É C I D E :
Article 1er : La requête des consorts H... A... est rejetée.
Article 2 : Le présent arrêt sera notifié à Mme F... D... épouse H... A..., à M. G... H... A..., à la ministre du travail, de la santé, des solidarités et des familles et à la caisse primaire d'assurance maladie de la Seine-et-Marne.
Copie en sera adressée à l'agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à l'office national d'indemnisation des accidents médicaux, des affections iatrogènes et des infections nosocomiales.
Délibéré après l'audience du 30 juin 2025, à laquelle siégeaient :
- Mme Menasseyre, présidente de chambre,
- Mme Vrignon-Villalba, présidente assesseure,
- Mme Larsonnier, première conseillère.
Rendu public par mise à disposition au greffe le 29 juillet 2025.
La rapporteure,
C. Vrignon-VillalbaLa présidente,
A. Menasseyre
La greffière,
N. Couty
La République mande et ordonne à la ministre du travail, de la santé, des solidarités et des familles en ce qui la concerne ou à tous commissaires de justice à ce requis en ce qui concerne les voies de droit commun contre les parties privées, de pourvoir à l'exécution de la présente décision.
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N° 22PA03974
